78628-80-5 / 鹽酸特比萘芬的不良反應(yīng)

背景^[1]

鹽酸特比萘芬原料藥呈白色結(jié)晶性粉末；其在甲醇中易溶，在乙醇或氯仿中溶解，在丙二醇中略溶，在水中微溶。鹽酸特比萘芬（TerbinafineHydrochloride）是上世紀(jì)九十年代以來(lái)推出的烯丙胺類抗真菌藥物，具有廣譜抗真菌活性，抗菌作用力強(qiáng)，其藥理毒性又遠(yuǎn)比咪唑類抗真菌藥物及灰黃霉素的毒性小，備受人們關(guān)注。

鹽酸特比萘芬是一種既可口服也可外用的烯丙胺類抗真菌藥，化學(xué)名為（E）-N-（6，6-二甲基-4-炔-2-庚烯）-N-甲基-1萘甲胺鹽酸鹽，其作用機(jī)制是高度選擇性地抑制真菌角鯊烯環(huán)氧化酶，使真菌細(xì)胞膜形成過(guò)程中角鯊烯環(huán)氧化反應(yīng)受阻，起到抑菌作用；該藥在抑制角鯊烯環(huán)氧化酶后，其前體角鯊烯在細(xì)胞內(nèi)大量累積導(dǎo)致麥角甾醇缺乏，使真菌細(xì)胞中毒死亡，起到殺菌作用。鹽酸特比萘芬最早由瑞士山德士藥廠開(kāi)發(fā)。1991年，鹽酸特比萘芬（商品名：Lamisil，蘭美抒，療霉舒）首先在英國(guó)上市。1996年，憑借其上市以來(lái)優(yōu)越的療效和安全性記錄，蘭美抒被美國(guó)FDA批準(zhǔn)為OTC產(chǎn)品。同年，在美國(guó)被評(píng)為整個(gè)醫(yī)藥界最成功的上市產(chǎn)品之一。

鹽酸特比萘芬

應(yīng)用^[3]

鹽酸特比萘芬臨床用于治療各種皮膚真菌感染（腳癬、股癬和體癬）、念珠菌（如白色假絲酵母）和指甲真菌感染病，應(yīng)用范圍廣，療效較好，并且耐受良好、不良反應(yīng)輕；臨床對(duì)比研究表明，皮膚抗真菌其明顯優(yōu)于硝酸咪康唑、酮康唑、伊曲康唑、氟康唑、灰黃霉素等；根據(jù)感染部位、嚴(yán)重性和范圍及安全性，考慮外用或口服給藥。

藥動(dòng)學(xué)研究

單次口服鹽酸特比萘芬250mg，tmax為1.38～2.4h，cmax為0.917～1.66μg/ml，t1/2為14.24～21.6h，受試制劑相對(duì)于參比制劑的相對(duì)生物利用度為93.9％～105.5％。鹽酸特比萘芬約有70％～80％經(jīng)胃腸道吸收，胃內(nèi)容物不影響其生物利用度，其吸收半衰期為0.8～1.2h；在50～750mg的劑量范圍內(nèi)，AUC呈劑量相關(guān)性，約10～14d達(dá)到穩(wěn)態(tài)；其中藥物與血漿蛋白的結(jié)合率為90％以上，并能迅速經(jīng)真皮層彌散并集中在親脂的角質(zhì)層。

鹽酸特比萘芬也可散布在皮膚中，因而在毛囊、頭發(fā)與多層脂的皮膚中可達(dá)相當(dāng)高的濃度，且維持時(shí)間長(zhǎng)，在醫(yī)治最后的幾周，鹽酸特比萘芬即可進(jìn)入甲板中。鹽酸特比萘芬不影響非特異性細(xì)胞色素（P450）酶系統(tǒng)，因而肝毒性低、不影響內(nèi)分泌、不影響其他藥物代謝；但利福平可促進(jìn)其代謝，西咪替丁抑制其代謝。鹽酸特比萘芬生物轉(zhuǎn)化后的代謝物無(wú)抗真菌活性，它們主要從尿中排出，在體內(nèi)無(wú)蓄積作用，其穩(wěn)態(tài)血藥濃度不受年齡影響。但肝、腎功能不全者的鹽酸特比萘芬消除率可能降低，從而導(dǎo)致血藥濃度升高。

不良反應(yīng)

國(guó)外關(guān)于鹽酸特比萘芬的不良反應(yīng)報(bào)道主要有胃腸道反應(yīng)和皮膚不良反應(yīng)兩種，發(fā)生率分別為4.9%和2.3%，其他少見(jiàn)不良反應(yīng)還有味覺(jué)喪失、肝功異常、視覺(jué)異常、中性粒細(xì)胞減少及神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)包括頭痛、頭暈、眩暈和感覺(jué)異常等。有報(bào)道口服特比萘芬可致固定型藥疹、多形紅斑、蕁麻疹樣和濕疹樣皮疹、急性泛發(fā)性發(fā)疹型膿皰病、瘙癢，斑禿等，尤其是口服特比萘芬引起急性泛發(fā)性發(fā)疹性膿皰病，至今已有15篇報(bào)道?？v觀國(guó)內(nèi)外有關(guān)不良反應(yīng)的報(bào)道，幾乎皆為口服鹽酸特比萘芬引起的，外用鹽酸特比萘芬引起不良反應(yīng)的報(bào)道較少。

黃家章于1997年考察了鹽酸特比萘芬外用制劑的不良反應(yīng)，1%鹽酸特比萘芬溶液和凝膠連續(xù)敷用28d后，對(duì)家兔正?；蚱茡p皮膚均無(wú)明顯刺激作用，5%鹽酸特比萘芬溶液連續(xù)敷用14～28d后發(fā)現(xiàn)對(duì)皮膚有輕度刺激性。外用鹽酸特比萘芬制劑，不易透皮吸收，血清含量測(cè)定，特比萘芬為（5.60～7.28）Lg/mL，說(shuō)明鹽酸特比萘芬外用制劑安全性較大。

進(jìn)一步的皮膚過(guò)敏性試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)鹽酸特比萘芬乳膏對(duì)豚鼠給藥部位皮膚均無(wú)出現(xiàn)紅斑及水腫等過(guò)敏反應(yīng)，說(shuō)明外用鹽酸特比萘芬的不良反應(yīng)發(fā)生率較低，安全性較高。針對(duì)口服鹽酸特比萘芬有可能出現(xiàn)較為嚴(yán)重的不良反應(yīng)的情況，國(guó)內(nèi)外學(xué)者進(jìn)行了眾多的研究?？诜}酸特比萘芬引起較嚴(yán)重不良反應(yīng)的為肝損害，然而鹽酸特比萘芬致肝損害的發(fā)生率卻較低。

GarciaRodriguez的統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，特比萘芬致肝損害的發(fā)生率為2.5/10萬(wàn)人，明顯低于酮康唑致肝損害的發(fā)生率（134.1/10萬(wàn)人），王慶華等考察口服鹽酸特比萘芬對(duì)貓肝腎的組織病理學(xué)損傷，不同劑量組鹽酸特比萘芬均能造成不同程度的貓肝腎實(shí)質(zhì)病變，且鹽酸特比萘芬對(duì)肝腎的損傷具有明顯的正向量效關(guān)系。提示醫(yī)生在臨床應(yīng)用口服鹽酸特比萘芬時(shí)應(yīng)仔細(xì)詢問(wèn)患者有無(wú)藥物過(guò)敏史，注意此藥物引起的不良反應(yīng)。

主要參考資料

[1]王愛(ài)平, & 曾凡欽. (2001). 1%鹽酸特比萘芬軟膏治療淺部真菌病隨機(jī)雙盲對(duì)照多中心臨床試驗(yàn). 臨床皮膚科雜志, 30(4), 247-249.

[2] 戈靜, & 葉珂帆. (2012). 鹽酸特比萘芬陰道泡藤片聯(lián)合乳桿菌活菌治療復(fù)發(fā)性外陰陰道假絲酵母菌病57例臨床觀察. 中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志, 26(1), 33-35.

[3] 金藝鵬, & 林德貴. (2003). 鹽酸特比萘芬對(duì)犬貓皮膚真菌病的療效觀察. 中國(guó)獸醫(yī)雜志, 39(6), 21-23.