56-54-2 / 奎尼丁的應(yīng)用

背景及概述^[1][2]

金雞納生物堿奎尼?。ㄓ⑽拿鸔uinidine）是第一類應(yīng)用于瘧疾病人的藥物之一，這種藥物被發(fā)現(xiàn)幾乎沒有副作用。同時，奎尼丁還具有其他一些重要的生物活性，如抗熱、抗心律失常等。然而，由于奎尼丁的水溶性差，導(dǎo)致機體對口服給藥吸收不良和不規(guī)律，極大地限制了其應(yīng)用；因此，迫切需要一種高效、無毒的載體，以增加其臨床應(yīng)用的口服生物利用度。

理化性質(zhì)及結(jié)構(gòu)^[1]

奎尼丁（quinidine）是一種發(fā)現(xiàn)于金雞納樹樹皮和根皮的天然生物堿，很早就被用于治療瘧疾。近年來，奎尼丁作為一種手性催化劑或配體在化學(xué)催化中的應(yīng)用日益得到關(guān)注。

該分子具有獨特的手性結(jié)構(gòu)，且有多個位點可進行結(jié)構(gòu)改造，以其為母體而衍生了多種催化劑，如手性伯胺、手性硫脲、手性季銨鹽及手性雙（多）官能催化劑等，在不對稱催化領(lǐng)域取得了突出的進展。

奎尼丁

應(yīng)用^[3]

1.醫(yī)藥方面：

奎尼丁主要用于陣發(fā)性心動過速、心房顫抖、早博；預(yù)防室性心動過速及對房室結(jié)折返性心動過速；還可預(yù)防有癥狀的室上性和室性早博。奎尼丁在水溶液中溶解性極差，因此將其制成奎尼丁鹽酸鹽或奎尼丁磷酸鹽以增加其水溶性。目前市售的奎尼丁注射液主要有奎尼丁鹽酸鹽、奎尼丁磷酸鹽的小容量注射液，以及在奎尼丁提取液溶液中加入葡萄糖或氯化鈉作為滲透壓調(diào)節(jié)劑制成的大容量注射液。

但在制備上述注射液時，必需將藥液的pH值調(diào)節(jié)到適合人體注射給藥的一定范圍，目前文獻報道使用的pH值調(diào)節(jié)劑均為氫氧化鈉溶液或使用鹽酸溶液、磷酸溶液，但采用上述pH值調(diào)節(jié)劑制備的奎尼丁注射液在長期貯存和冬季低溫條件下容易析出細小白點、白塊、溶液渾濁等沉淀物，致使產(chǎn)品的可見異物檢查項不合格。

2.催化劑

一種2-羥基-1-茚酮類化合物的合成方法，其特征在于，以茚酮類化合物為原料，以過氧化物為氧化劑，以奎尼丁或奎寧衍生物為催化劑，在溶劑存在下，茚酮類化合物與過氧化物進行不對稱羥基化，得到立體選擇性的2-羥基-1-茚酮化合物；其反應(yīng)式為：

其中，茚酮類化合物為式（2）所示，2-羥基-1-茚酮化合物為式（1）所示；R為H,鹵素,C1-C5烷氧基。

制備^[2]

(1)對金雞納樹皮進行總生物堿的提取，得到金雞納樹皮總生物堿；

(2)通過硫酸鹽沉淀法從金雞納樹皮總生物堿中分離出奎寧后，得到含有其它生物堿的濾液；將濾液堿化到pH值不小于10時，收集得到的沉淀物，干燥，得到含有奎尼丁、辛可寧、奎寧、辛可尼丁等生物堿的原料A；

(3)把原料A用有機溶劑溶解，過濾，將濾液和不溶性物質(zhì)過濾分離；不溶性物質(zhì)用醇類溶劑溶解、加入活性炭脫色后過濾結(jié)晶，得到辛可寧；濾液部分濃縮至其原體積的1/5～1/10，放置至固體物析出完全，將析出的固體物用醇類溶劑溶解、加入活性炭脫色后過濾結(jié)晶得到奎尼??；

所述的有機溶劑為乙酸乙酯、乙氰或丙酮中的至少一種。

主要參考資料

[1]謝志泉, 孫勇. 奎尼丁與胺碘酮治療心房纖顫的臨床特點及對心肌復(fù)極的影響[J]. 中國現(xiàn)代醫(yī)學(xué)雜志, 1999, 9(4):9-10.

[2]李云娟. 提高硫酸奎尼丁注射制劑穩(wěn)定性組合物的制備方法.

[3]蒲含林, 姜華, 陳蓉蓉. 一種制備奎尼丁和辛可寧的方法.