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鹽酸埃羅替尼是由美國(guó)OSI公司與羅氏旗下基因泰克公司共同研制開(kāi)發(fā)的一種抗腫瘤新藥。2013年，美國(guó)食品藥品管理局批準(zhǔn)埃羅替尼作為攜帶EGFR突變轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的一線治療藥物。埃羅替尼靶向可逆并選擇性作用于酪氨酸激酶受體的表皮生長(zhǎng)因子受體亞型(EGFR-TK)，其作用機(jī)制是在細(xì)胞內(nèi)與底物競(jìng)爭(zhēng)，抑制EGFR-TK磷酸化，阻斷腫瘤細(xì)胞信號(hào)的傳導(dǎo)，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)，誘導(dǎo)其調(diào)亡。臨床研究顯示該藥對(duì)多種腫瘤有抑制作用，與傳統(tǒng)的化療藥物相比，具有不良反應(yīng)較輕，安全性和耐受性較好等優(yōu)勢(shì)。
埃羅替尼的合成路線已有較多的文獻(xiàn)報(bào)道，歸納后大體有以下3條合成路線：(1)文獻(xiàn)報(bào)道的合成路線中，酚O-烷基化所采用的丙酮經(jīng)脫氣處理，且反應(yīng)結(jié)束后，加入大量的乙醚使生成的溴化鉀完全析出，操作較為繁瑣，乙醚的使用不利于放大生產(chǎn)的要求；在硝基還原時(shí)，采用了價(jià)格昂貴的催化劑PtO2·H2O，且需要加壓(3.2 bar)，對(duì)設(shè)備要求較高，成本高；環(huán)合產(chǎn)物需精制，且所用混合溶劑用量較大；在氯代反應(yīng)時(shí)，草酰氯毒性大，對(duì)操作條件要求高；(2)采用6,7-二甲氧基喹唑啉-4-酮為原料，經(jīng)過(guò)7步反應(yīng)得產(chǎn)品。該路線步驟較長(zhǎng)，起始原料價(jià)格較貴，不宜大規(guī)模生產(chǎn)時(shí)采用；(3)以3,4-二羥基苯甲醛為起始原料，原料較貴、步驟較長(zhǎng)，共需8步反應(yīng)，環(huán)合生成喹唑啉環(huán)時(shí)收率只有44%，不宜采用?？傊?，以上3條合成方法均存在一定缺陷，因此鹽酸埃羅替尼的合成工藝亟需改進(jìn)。
沈陽(yáng)工業(yè)大學(xué)蔡志強(qiáng)課題組在查閱文獻(xiàn)的基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)了一條公斤級(jí)制備鹽酸埃羅替尼的合成工藝路線。以2-氨基-4,5-雙(2-甲氧基乙氧基)苯甲酸乙酯1為起始原料，經(jīng)環(huán)合、氯化，然后胺化，成鹽精制得鹽酸埃羅替尼（Scheme 1）。
該路線對(duì)影響其收率的關(guān)鍵步驟，即環(huán)合反應(yīng)、氯化反應(yīng)、胺化反應(yīng)進(jìn)行了優(yōu)化，得到了最佳工藝條件如下：合成中間體2的最佳反應(yīng)條件為：n (原料1)：n (甲酰胺)：n(甲酸銨)=1: 5: 1，反應(yīng)時(shí)間為15 h，反應(yīng)溫度為120 ℃；在中間體3的合成過(guò)程中，通過(guò)對(duì)幾種氯化試劑的對(duì)比，最終選擇POCl3為氯化試劑；在胺化反應(yīng)過(guò)程中，鹽酸埃羅替尼4合成的最佳原料比為：中間體3:間乙炔苯胺=1:1.1，最佳反應(yīng)時(shí)間為6 h。經(jīng)過(guò)3步反應(yīng)成鹽精制后得到的鹽酸埃羅替尼總收率為72.9%，純度為99.84%。該合成方法操作簡(jiǎn)單，收率高，純度高，對(duì)環(huán)境污染小，不需柱層析純化，適合工業(yè)化生產(chǎn)。
DOI:10.15952/j.cnki.cjsc.1005-1511.20170
基金項(xiàng)目：遼寧省自然科學(xué)基金項(xiàng)目(20180550016)；遼寧省教育廳科學(xué)研究項(xiàng)目(L2015383)；沈陽(yáng)市科技計(jì)劃項(xiàng)目(18-004-4-32)
作者簡(jiǎn)介：趙臣康(1996-)，男，漢族，山東人，碩士研究生，主要從事新藥設(shè)計(jì)與合成研究，E-mail:[email protected]
通信聯(lián)系人：蔡志強(qiáng)，博士，副教授， Tel. 0419-5319252， E-mail：[email protected]；李帥，高級(jí)工程師， Tel. 0419-5319252， E-mail：[email protected]