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大腦中的化學(xué)物質(zhì)是保證充足睡眠所必需的。5-羥色胺是一種在大腦中發(fā)現(xiàn)的多功能分子，在記憶、認知、幸福感和其他情緒中發(fā)揮作用。特別是，研究人員長期以來一直在爭論5-羥色胺在睡眠中的作用：它是否會促進睡眠，或者相反，會產(chǎn)生覺醒？
現(xiàn)在，加州理工學(xué)院的科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，5-羥色胺在斑馬魚和小鼠模型中是睡眠所必需的。該論文發(fā)表在6月24日的《神經(jīng)元》(Neuron )雜志上。這項研究是加州理工學(xué)院生物學(xué)教授、天橋分校附屬教授DavidProber和加州理工學(xué)院神經(jīng)科學(xué)研究所(Chrissy Chen Institute forNeuroscience at Caltech)的加州理工學(xué)院實驗室合作完成的。
5-羥色胺(5-HT)在睡眠中的作用是有爭議的：早期的研究表明5-羥色胺具有促進睡眠的作用，但最終的研究范式轉(zhuǎn)向了5-羥色胺能中縫的喚醒功能。一些研究表明5-羥色胺促進睡眠，但其他研究表明，清醒時產(chǎn)生5-羥色胺的神經(jīng)元最活躍，而此時大量5-羥色胺被釋放，所以他們認為5-羥色胺抑制睡眠。這些研究的缺陷之一，在于都是用藥物抑制五羥色胺或者抑制五羥色胺的作用，而藥物分子的特異性難以保證。
為了解決這場爭論，加州理工學(xué)院的研究小組專注于一個叫做中縫核的區(qū)域，這個區(qū)域是大腦產(chǎn)生5-羥色胺（或5-羥色胺能）神經(jīng)元的主要區(qū)域。從進化的角度來看，中縫核是一種古老的結(jié)構(gòu)，存在于從魚類到人類的許多生物體的腦干中，它們負責(zé)制造和向大腦其他區(qū)域輸出5-羥色胺。
在Prober實驗室高級博士后學(xué)者Grigorios Oikonomou的帶領(lǐng)下，這項研究開始使用斑馬魚，一種被廣泛用作研究睡眠模型的透明小魚。和人類一樣，斑馬魚的幼蟲也是白天活動的，這意味著它們的睡眠大多發(fā)生在晚上。
首先，研究人員對斑馬魚進行基因突變，使其中縫不能產(chǎn)生5-羥色胺。研究小組發(fā)現(xiàn)，這些突變魚的睡眠時間只有正常魚的一半。在另一項實驗中，研究人員將中縫核完全去除，這些魚的睡眠也比往常少很多。這表明中縫產(chǎn)生的5-羥色胺是魚獲得正常睡眠所必需的。
在第三組實驗中，斑馬魚經(jīng)過基因改造，因此它們的中縫可以被光激活。對這些魚照射一束光使它們進入睡眠狀態(tài)，這意味著中縫的激活會導(dǎo)致睡眠。這種作用需要5-羥色胺，因為激活魚體內(nèi)不合成5-羥色胺的中縫對睡眠沒有影響。
Prober實驗室的研究小組隨后與Gradinaru實驗室的科學(xué)家合作，繼續(xù)對小鼠進行5-羥色胺的研究。他們檢查了小鼠中縫區(qū)的5-羥色胺能神經(jīng)元，證實它們在動物醒著的時候最活躍，而在睡眠時則不那么活躍，這與之前的研究結(jié)果一致。
正如Prober的實驗室在斑馬魚身上所做的那樣，Gradinaru實驗室的團隊通過基因去除了小鼠中縫區(qū)的5-羥色胺能神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)老鼠的睡眠時間比平時少。用光刺激這些神經(jīng)元也會使小鼠進入睡眠狀態(tài)，但只有當(dāng)光的頻率與這些神經(jīng)元在清醒時自然發(fā)生的基線活動模式相一致時，小鼠才會進入睡眠狀態(tài)。研究者稱，這里有一個明顯的矛盾：刺激神經(jīng)元使動物入睡，但神經(jīng)元通常在白天活躍。
Oikonomou解釋說：“控制睡眠的主要因素有兩個。一個是晝夜節(jié)律——當(dāng)白天很亮的時候，身體會醒來，當(dāng)天黑的時候，身體會知道睡覺。另一個因素被稱為平衡的睡眠壓力。當(dāng)你早上醒來，你剛剛得到休息，所以精力充沛。隨著時間的推移，你會感到疲倦和困倦，所以有一種壓力在積聚，它可以讓你睡覺。如果你那天晚上不睡覺，你的睡眠壓力就會更大，即使外面很亮，你第二天也會更累，而且你的生物鐘告訴你應(yīng)該醒著。
理論上說，為了睡覺，你需要有一定的睡眠壓力，生物鐘需要與白天-夜間的時間保持一致。研究人員認為，中縫區(qū)神經(jīng)元的活動和5-羥色胺的釋放是大腦增加睡眠壓力的一種方式。事實上，他們發(fā)現(xiàn)缺乏5-羥色胺的斑馬魚以及中縫缺失的小鼠的睡眠壓力都有所降低。
本研究中，研究人員從斑馬魚和小鼠身上提供了證據(jù)，證明中縫對睡眠的起始和維持至關(guān)重要。在斑馬魚中，對產(chǎn)生5-羥色胺的中縫基因消除，減少了睡眠、睡眠深度和對睡眠剝奪的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)。中縫的藥理學(xué)抑制或消融減少了睡眠，而光遺傳學(xué)刺激增加了睡眠。類似的，在小鼠中，中縫的消融增加了覺醒程度，破壞了對睡眠剝奪的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)，而以類似于基線活動速率的強直光刺激誘導(dǎo)了睡眠。有趣的是，爆發(fā)性光刺激引起覺醒，與之前描述的中縫在激發(fā)刺激時的爆發(fā)性活動一致。這些結(jié)果表明，5-羥色胺能系統(tǒng)促進白天斑馬魚和夜間嚙齒類動物的睡眠。
雖然這些研究是在動物模型中進行的，但中縫區(qū)和它產(chǎn)生的5-羥色胺在人腦中是相似的。這項研究有助于解釋一些常見的抗抑郁藥物與睡眠相關(guān)的副作用，這些藥物會增加大腦中的5-羥色胺水平。
Grigorios Oikonomou, Michael Altermatt,Rong-wei Zhang, Gerard M. Coughlin, Christin Montz, Viviana Gradinaru, David A.Prober. The Serotonergic Raphe Promote Sleep in Zebrafish and Mice. Neuron,2019; DOI: 10.1016/j.neuron.2019.05.038