136310-93-5 / 噻托溴銨的作用與用途

背景及概述^[1]

噻托溴銨為特異選擇性的抗膽堿藥物，具有毒蕈堿受體亞型MI～M5類(lèi)似的親和力，它通過(guò)抑制平滑肌M3受體，產(chǎn)生支氣管擴(kuò)張作用。在臨床前的活體外和活體內(nèi)的研究中顯示，噻托溴銨對(duì)乙酰甲膽堿誘導(dǎo)的支氣管收縮的阻位點(diǎn)專(zhuān)一制作用具有劑量依賴(lài)性并可維持長(zhǎng)大24小時(shí)以上，臨床研究表明，首次給藥30min內(nèi)能使肺功能得到顯著改善，1周內(nèi)達(dá)藥效學(xué)穩(wěn)態(tài)。此外，還能顯著改善呼吸困難。合成噻托溴銨的工藝一般都是在德國(guó)BoehringerIngelheim公司的發(fā)明“噻托溴銨一水合物及其以溴代噻吩為起始原料的合成路線(xiàn)和治療COPD的用途”的基礎(chǔ)上進(jìn)行改進(jìn)的。有研究公開(kāi)了一種噻托溴銨無(wú)水物及其制備方法，該方法優(yōu)化了反應(yīng)工藝，得到的噻托溴銨質(zhì)量好、收率高。研究公開(kāi)了一種噻托溴銨制備方法，該方法具有反應(yīng)時(shí)間短、副反應(yīng)少、收率高的優(yōu)點(diǎn)。上述方法雖然具有優(yōu)點(diǎn)，但存在著一個(gè)缺點(diǎn)，那就是上述工藝在生產(chǎn)2?(2?噻吩基)乙醇酸東莨菪酯的過(guò)程中，所得2?(2?噻吩基)乙醇酸東莨菪酯異構(gòu)體的含量≥0.3%，這不符合EP（歐洲藥典試行標(biāo)準(zhǔn)）中2?(2?噻吩基)乙醇酸東莨菪酯異構(gòu)體含量≤0.1%的規(guī)定，并且隨著分析技術(shù)的不斷進(jìn)步，這一問(wèn)題越來(lái)越突出。因此，將噻托溴銨的工藝進(jìn)一步進(jìn)行改進(jìn)，尋找一種能夠滿(mǎn)足歐洲藥典試行標(biāo)準(zhǔn)的噻托溴銨的合成方法是亟待解決的問(wèn)題。

產(chǎn)品

作用與用途^[2]

本品系季銨衍生物，是一種長(zhǎng)效抗膽堿藥，對(duì)M₁～M₅型五種毒蕈堿受體具有相同的親和力。在人體氣道內(nèi)，本品與受體的親和力較高，且與毒蕈堿M₁和M₃受體解離緩慢，能長(zhǎng)時(shí)間阻滯膽堿能神經(jīng)介導(dǎo)的支氣管平滑肌收縮。但本品與毒蕈堿M₂受體解離卻相當(dāng)快，因而顯示出對(duì)M₁和M₃受體獨(dú)特的動(dòng)力學(xué)選擇性。

噻托溴銨對(duì)支氣管的擴(kuò)張作用可持續(xù)24小時(shí)以上，血藥濃度約為2pg/ml。本品在人體內(nèi)吸收迅速，吸入10μg后5分鐘即達(dá)血藥峰值6pg/ml，1小時(shí)后回復(fù)到穩(wěn)態(tài)血藥濃度2pg/ml。終末t_1/2為5～6天。適用于慢性阻塞性肺病(COPD)的維持治療。

用法^[2]

口腔吸入：推薦劑量為每次18μg，一日1次，通常在每日清晨或中午使用。

不良反應(yīng)與注意事項(xiàng)^[2]

最常見(jiàn)的不良反應(yīng)是口干和咳嗽，發(fā)生率不超過(guò)15%，其次為咽炎、上呼吸道感染、口苦、短暫性過(guò)敏反應(yīng)、頭痛、神經(jīng)過(guò)敏、興奮、眩暈。罕見(jiàn)的全身性不良反應(yīng)包括尿潴留、前列腺炎、便秘、心動(dòng)過(guò)速和心悸。

注意事項(xiàng)^[3]

(1)噻托溴銨作為每日一次維持治療的支氣管擴(kuò)張藥，不應(yīng)用作支氣管痙攣急性發(fā)作的初始治療，即搶救治療藥物。(2)在吸入噻托溴銨粉末后有可能立即發(fā)生過(guò)敏反應(yīng)。(3)與其他抗膽堿能藥物一樣，對(duì)于閉角型青光眼、前列腺增生、或膀胱頸梗阻的患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。(4)吸入藥物可能引起吸入性支氣管痙攣。(5)與所有主要經(jīng)腎臟排泄的藥物一樣，對(duì)于中、重度腎功能不全(肌酐清除率≤50ml/min)的患者，只有在預(yù)期利益大于可能產(chǎn)生的危害時(shí)，才能使用噻托溴銨。尚無(wú)嚴(yán)重腎功能不全患者長(zhǎng)期使用噻托溴銨的經(jīng)驗(yàn)。(6)膠囊應(yīng)該密封于囊泡中保存，僅在用藥時(shí)取出，取出后應(yīng)盡快使用，否則藥效會(huì)降低，不小心暴露于空氣中的膠囊應(yīng)丟棄。(7)患者需注意避免將藥物粉末弄入眼內(nèi)。必須告知患者藥粉誤入眼內(nèi)可能引起或加重閉角型青光眼、眼睛疼痛或不適、短暫視力模糊、視覺(jué)暈輪或彩色影像并伴有結(jié)膜充血引起的紅眼和角膜水腫的癥狀。如果出現(xiàn)閉角型青光眼的征象，應(yīng)停止使用噻托溴銨并立即去看醫(yī)生。(8)口干：是由抗膽堿能治療引起的，長(zhǎng)期可引起齲齒。(9)噻托溴銨的使用不得超過(guò)一天1次。(10)本膠囊僅供吸入，不能口服。

制劑^[2]

干粉吸入劑(膠囊：含噻托溴銨-水合物22.5μg，相當(dāng)于噻托溴銨18μg，用HandiHaler裝置給藥)。

制備^[4]

步驟1：制備N(xiāo)-去甲噻托銨

將東莨菪醇草酸鹽(47克；0.19摩爾)添加到二乙胺(188毫升；1.85摩爾)中，接著加入丙酮(588毫升)。將混合物加熱到40℃至45℃的溫度，在40℃-45℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至20℃-25℃并過(guò)濾。向過(guò)濾的鹽中加入丙酮(588毫升)，懸浮液加熱至40℃-45℃，在40℃-45℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至20℃_-25℃并過(guò)濾。丙酮過(guò)濾溶液與過(guò)濾的丙酮/二乙胺溶液合并。向過(guò)濾的鹽中加入丙酮(588毫升)，將混合物加熱至40℃-45℃，在40℃-45℃下攪拌1小時(shí)，冷卻至20℃-25℃，過(guò)濾，鹽用丙酮(188毫升)洗滌。溶液和洗液與先前合并的溶液合并。向所得溶液中加入二甲基甲酰胺(30毫升)，混合物在真空下在低于45℃的溫度下濃縮直到最終體積為53毫升。加入MDTG(53.11克；0.21摩爾)，混合物攪拌5分鐘。隨后加入正庚烷(296毫升)，接著加入4A沸石(23.5克)，混合物在室溫下攪拌2小時(shí)。將沸石過(guò)濾并用正庚烷/DMF(30毫升；3毫升)洗滌。加入無(wú)水碳酸鉀(26.46克；0.19摩爾)，在氮?dú)鈿夥障聦⒒旌衔锛訜岬?0℃至95℃的溫度下。反應(yīng)混合物在90℃-95℃下在氮?dú)鈿夥障聰嚢柚钡椒磻?yīng)被認(rèn)為完全。反應(yīng)混合物中MDTG的含量通過(guò)HPLC測(cè)得為3.74％。將反應(yīng)混合物冷卻80℃，加入2-甲基四氫呋喃(876毫升)，將混合物冷卻至20℃-25℃，過(guò)濾，并用2-甲基四氫呋喃(36毫升)洗滌該鹽。洗液與主要溶液合并，并用鹽水(423毫升)洗滌合并的溶液，直到有機(jī)溶液中DTG含量為0.68％。有機(jī)溶液中N-去甲噻托銨的含量為90.58％(通過(guò)HPLC)。該有機(jī)溶液用活性炭處理，將活性炭過(guò)濾，用2-甲基四氫呋喃洗滌，洗液與主要溶液合并。合并的溶液在等于或低于45℃的溫度下在真空下濃縮直到最終體積為71毫升。將懸浮液冷卻至-20℃-(-15℃)，在-20℃-(-15℃)下攪拌12小時(shí)，將產(chǎn)物過(guò)濾，用預(yù)先冷卻至0℃-5℃的異丙醇(94毫升)洗滌，并干燥。獲得N-去甲噻托銨(20.24克)，純度為99.36％(通過(guò)HPLC)。

步驟2：制備噻托溴銨粗品

將N-去甲噻托銨(66克；0.17摩爾)溶解在二甲基甲酰胺(330毫升)中并將該溶液冷卻到0℃至5℃的溫度。加入溴甲烷在2-甲基四氫呋喃中的溶液(132毫升；0.72摩爾)，反應(yīng)混合物在0℃-5℃下攪拌整夜。反應(yīng)混合物中N-去甲噻托銨的含量為3.6％(通過(guò)HPLC)。隨后將反應(yīng)混合物加熱到10℃至15℃的溫度并在該溫度下攪拌2小時(shí)。反應(yīng)混合物中N-去甲噻托銨的含量降低至1.7％。將反應(yīng)混合物加熱到25℃至30℃的溫度并在該溫度下攪拌1小時(shí)。反應(yīng)混合物中N-去甲噻托銨含量降低至1.0％(通過(guò)HPLC)。向預(yù)先冷卻至0℃-5℃的反應(yīng)混合物中加入2-甲基四氫呋喃(594毫升)，在保持溫度為0℃至5℃的同時(shí)攪拌該懸浮液1小時(shí)，將產(chǎn)物過(guò)濾并用預(yù)先冷卻到0℃至5℃的2-甲基四氫呋喃(297毫升)洗滌。濕產(chǎn)物的純度為99.48％，N-去甲噻托銨含量為0.33％(通過(guò)HPLC)。濕產(chǎn)物在二甲基甲酰胺(297毫升)中再制漿1小時(shí)，過(guò)濾并用預(yù)先冷卻到0℃至5℃的2-甲基四氫呋喃(297毫升)洗滌并干燥。獲得噻托溴銨粗品(80.4克；理論產(chǎn)率的97.3％)，純度為99.77％，N-去甲噻托銨的殘余含量為0.16％(通過(guò)HPLC)。

步驟3：噻托溴銨粗品的再結(jié)晶

將噻托溴銨粗品(79克)在回流溫度下溶解在甲醇(3555毫升)中。將該溶液過(guò)濾，用甲醇洗滌過(guò)濾器。過(guò)濾的溶液在真空下濃縮至474毫升的最終體積。在保持混合物在35℃至45℃的溫度下的同時(shí)加入丙酮(79毫升)。將混合物冷卻到0℃至-5℃的溫度并在0℃-(-5℃)下攪拌2小時(shí)。將產(chǎn)物過(guò)濾并用預(yù)先冷卻到-5℃至0℃的丙酮(63毫升)洗滌。將濕產(chǎn)物在50℃下在真空下干燥整夜，隨后在真空下在111℃下干燥8小時(shí)。獲得無(wú)水結(jié)晶噻托溴銨(62.91克)。獲得的產(chǎn)物中N-去甲噻托銨的含量為0.03％(通過(guò)HPLC)。

主要參考資料

[1] CN201010545054.8一種噻托溴銨的制備方法

[2] 臨床實(shí)用藥物手冊(cè)

[3] 醫(yī)院常用藥品處方集

[4] CN201380008885.3制備噻托溴銨的方法