131707-23-8 / 鹽酸阿比朵爾

鹽酸阿比朵爾

【背景及概述】[1][2]
目前治療流感的藥物主要有金剛烷胺和金剛乙胺。金剛烷胺類為三環(huán)癸烷衍生物，主要通過阻止病毒的吸附、脫殼及其核酸的釋放而產(chǎn)生抗病毒作用。但該類藥只對(duì) A 型流感病毒有效，對(duì) B 型無效，且流感病毒對(duì)上述兩種藥物均易產(chǎn)生耐藥性，并有明顯的不良反應(yīng)，長(zhǎng)期服用可引起視網(wǎng)膜炎、體位性低血壓等，個(gè)別病人出現(xiàn)充血性心力衰竭、尿潴留、視力喪失等，限制了該類藥物的使用。第二代藥物對(duì) A 型和 B 型流感病毒均有效，代表藥物為磷酸奧司他韋，是強(qiáng)效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶（neuraminidase inhibitor，NI）抑制劑的藥物前體，其活性代謝產(chǎn)物是強(qiáng)效的選擇性的流感病毒神經(jīng)氨酸酶抑制劑，通過抑制流感病毒神經(jīng)氨酸酶而改變病毒感染在細(xì)胞內(nèi)的聚集和釋放。雖然是治療甲流的特效藥，但不良反應(yīng)較多，最多的不良反應(yīng)是惡心和嘔吐，可有腹瀉、頭暈、疲勞、鼻塞、咽痛和咳嗽。在使用減毒活流感疫苗兩周內(nèi)不應(yīng)服用達(dá)菲，在服用達(dá)菲后 48 h內(nèi)不應(yīng)使用減毒活流感疫苗。不推薦給予懷孕婦女磷酸奧司他韋。只有在確認(rèn)藥物對(duì)哺乳母親的潛在利益大于對(duì)哺乳嬰兒的潛在危險(xiǎn)時(shí)，才可以使用磷酸奧司他韋，且生產(chǎn)過程長(zhǎng)，藥品價(jià)格高，難以滿足全球范圍控制禽流感的藥物需求。
鹽酸阿比朵爾（AH）的化學(xué)名稱為6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羥基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽，其中鹽酸被用作阿比朵爾的穩(wěn)定劑，分子式為C22H25BrN2O3S•HCl，分子量為531.90，主要用于甲、乙型流感和其它呼吸道病毒感染癥的防治，具有口服方便，安全性高，依從性好，無細(xì)胞毒性等優(yōu)點(diǎn)，具有廣泛的應(yīng)用前景，同時(shí)也成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者近幾年的研究熱點(diǎn)。
【藥品概況】
通用名稱：鹽酸阿比朵爾
英文名稱：Arbidol Hydrochloride
化學(xué)名：6 -溴-4- (二甲胺基甲基) - 5-羥基-1-甲基-2- (苯硫甲基) -1H-吲哚-3-羧酸乙酯鹽酸鹽
Cas No：131707-23-8
分子量：531.90
分子式：C22H25BrN2O3S•HCl
結(jié)構(gòu)式：

【藥理作用】[1]
鹽酸阿比朵爾（A H）對(duì)甲型和乙型流感病毒均有抑制作用。病毒復(fù)制時(shí)，2,5-低聚腺苷酸合成酶被封阻，AH以原形進(jìn)入細(xì)胞核，在滲入細(xì)胞核時(shí)改變了細(xì)胞膜的通透性，AH 通過激活2,5-低聚腺苷酸合成酶，使2,5 -低聚腺苷酸的合成增加，從而使細(xì)胞代謝受到干擾，產(chǎn)生抑制病毒復(fù)制的作用。在細(xì)胞內(nèi)生理?xiàng)l件下，AH可阻礙病毒類脂胞質(zhì)鞘與細(xì)胞膜融合，抑制病毒遺傳物質(zhì)的釋放。同時(shí)，AH對(duì)巨噬細(xì)胞吞噬功能有顯著的激活作用，能提高機(jī)體對(duì)病毒的抵抗力。通過流感病毒的自然株和突變株 MDCK 細(xì)胞傳代實(shí)驗(yàn)、病毒斑點(diǎn)測(cè)量、pH誘導(dǎo)融合、溶血試驗(yàn)、核苷酸序列測(cè)定等系列研究表明，阿比朵爾屬于 H A 抑制劑，在病毒復(fù)制過程中，阿比朵爾能提高0. 2個(gè)單位的pH值來穩(wěn)定血凝素（AH），從而抑制與宿主細(xì)胞的融合。鹽酸阿比朵爾對(duì)流感病毒感染細(xì)胞的治療作用也可能是通過免疫調(diào)節(jié)作用實(shí)現(xiàn)的。研究發(fā)現(xiàn)，在缺失 HLA-DR 的陽性表達(dá)和沒有主要免疫球蛋白的情況下，它可以使細(xì)胞的多種免疫調(diào)節(jié)指標(biāo)和吞噬細(xì)胞功能 正?；ㄟ^CD3、CD4 和 CD 16 陽性表達(dá)，導(dǎo)致了這種免疫活力。阿比朵爾對(duì)小鼠具有明顯的體內(nèi)誘生干擾素作用，對(duì)正常和免疫低下小鼠的非特異性免疫功能、體液和細(xì)胞免疫功能都具有增強(qiáng)作用。
【藥代動(dòng)力學(xué)】[1]
大鼠體內(nèi)藥動(dòng)學(xué)研究結(jié)果表明該藥經(jīng)口服后迅速吸收進(jìn)入血液，20min后血漿藥物濃度達(dá)到峰值，并迅速分布于各個(gè)器官和組織中，肝臟中的藥物濃度最高， 按照藥物濃度遞減順序排列，依次為胸腺、腎、腦，大腦中發(fā)現(xiàn)該藥物的存在表明它可以通過血腦屏障，在 48h 內(nèi)近 4% 的藥物以原形排出，其中隨糞便排出的大約為38%，從尿中排出的原形藥物量?jī)H為0.1%。AH生物半衰期約為2h，絕對(duì)生物利用度較低（35.6%），藥效維持時(shí)間短，一日需給藥 4 次。
用 HPLC 法測(cè)定人血漿中阿比朵爾的含量，并研究20名健康男性志愿者口服 200mg鹽酸阿比朵爾膠囊后的藥物動(dòng)力學(xué)，主要藥動(dòng)學(xué)參數(shù)為：tmax（1.1±0.6）h，Cmax（408±167）μg/L，t1/2 （11.8±5.0）h，AUC 0-t（2641±1024）μg/h/L，AUC0 -∞（2751±1198）μg/h/L，符合一級(jí)消除藥動(dòng)學(xué)的二室模型。
采用單劑量（200 mg）隨機(jī)交叉實(shí)驗(yàn)，比較了阿比朵爾膠囊和片劑在中國(guó)健康男性志愿者體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)特性和生物學(xué)等效性，結(jié)果均符合國(guó)家藥品監(jiān)督管理局的要求。
【毒性研究】[1]
讓流感病人每次服用鹽酸阿比朵爾 200mg，每日3 次，連用5 d后，從該病人身上分離流感病毒，在 MDCK上培養(yǎng)，用 ELASA方法測(cè)定細(xì)胞活性，其 半數(shù)抑制濃度為7.0～12.5μg/mL，與剛從實(shí)驗(yàn)室分離出來的半數(shù)抑制濃度相近，從而顯示鹽酸阿比朵爾連用5d 后沒產(chǎn)生耐藥性。鹽酸阿比朵爾不同劑量對(duì)大 鼠的致畸作用和胚胎毒性研究結(jié)果顯示，高劑量（1000mg/kg/d）表現(xiàn)出對(duì)母鼠和胎鼠的毒性作用，但無致畸作用，330/kg/d 為大鼠的安全劑量。同時(shí)，阿比朵爾對(duì)大鼠的長(zhǎng)期毒性結(jié)果顯示，大鼠口服阿比朵爾4 周，1200 mg/kg對(duì)大鼠生長(zhǎng)產(chǎn)生可逆性抑制作用。灌胃給藥給予鹽酸阿比朵爾（10、50和250 mg/kg）對(duì)小鼠大體行為、翻正反射等的影響；灌胃給藥給予鹽酸阿比朵爾（10、30和90 mg、kg）對(duì)家兔體溫變化的影響；灌胃給藥給予鹽酸阿比朵爾（20和80 mg/kg）對(duì)麻醉犬的呼吸頻率和幅度、收縮壓和舒張壓、T波、s T 段和PR間期的影響，結(jié)果表明小鼠灌胃給藥酸阿比朵爾（250 mg/kg）有協(xié)同戊巴比妥鈉睡眠誘導(dǎo)作用外，其余指標(biāo)均無明顯影響，對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)、心血管系統(tǒng)和呼吸系統(tǒng)均無影響。
【適應(yīng)癥】[3]
防治流感和其它急性病毒性呼吸道感染。
【規(guī)格】[3]
膠囊：0.1g。
【用法用量】[3]
口服。成人一次2粒（0.2g），一日3次，服用5日。
【不良反應(yīng)】[3]
不良事件發(fā)生率較低，約為6.2%，主要表現(xiàn)為惡心、腹瀉、頭昏和血清轉(zhuǎn)氨酶增高。
【禁忌】[3]
對(duì)本品及其成分等過敏者禁用。
【孕婦及哺乳期婦女用藥】[3]
用于妊娠期和哺乳期婦女的療效與安全性尚不明確。
【兒童用藥】[3]
在國(guó)外可用于2歲以上兒童的流感治療，國(guó)內(nèi)尚不明確。
【老年患者用藥】[3]
65歲以上老年人用藥的安全有效性尚不明確。
【合成路線】[4][5][6]
路線1：以苯硫酚為起始原料，與氯代乙酰 乙酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)后，引入分子中的苯硫基片段，再與甲胺縮合，繼而與對(duì) 苯醌發(fā)生Nenitzescu反應(yīng)，經(jīng)Mannich反應(yīng)引入二甲胺甲基，經(jīng)乙?；Ｗo(hù)反應(yīng)后 進(jìn)行溴代反應(yīng)，然后進(jìn)行脫保護(hù)反應(yīng)，最后經(jīng)過成鹽反應(yīng)得到最終產(chǎn)物鹽酸阿比朵爾，其具體反應(yīng)過程如下：

路線2：以對(duì)苯醌和3-氨基巴豆酸乙酯為起始原料，經(jīng)Nenitzescu反應(yīng)、O-?；?、N- 烴化、溴化、苯硫酚反應(yīng)、Mannich胺甲基化反應(yīng)、鹽酸酸化得到鹽酸阿比朵爾，反應(yīng)總收率22.9％，其具體反應(yīng)過程如下：

路線3：以3-碘-4-硝基苯酚為原料，用乙酰氯進(jìn)行羥基反應(yīng)制得化合物1；化合物1在堿的作用下與乙酰乙酸乙酯發(fā)生取代反應(yīng)，制得化合物2；化合物2在醋酸與鐵粉條件下，進(jìn)行還原-縮合協(xié)同反應(yīng)合成吲哚環(huán)，制得化合物3；化合物3用硫酸二甲酯進(jìn)行N-甲基化反應(yīng)制得化合物4；化合物4在四氯化碳中，用溴素進(jìn)行二溴代反應(yīng)制得化合物5；化合物5在堿性條件下與苯硫酚反應(yīng)，酸化后制得化合物6；化合物6在反應(yīng)溶劑有二甲胺與甲醛的水溶液存在下，制得化合物7；化合物7在熱丙酮中酸化得鹽酸阿比朵爾。原料易得，反應(yīng)條件溫和，收率較高，分離純化容易，成本低，適合工業(yè)化生產(chǎn)。

【主要參考資料】
[1] 王俊菊等. 抗流感藥物鹽酸阿比朵爾的研究進(jìn)展. 中國(guó)獸藥雜志.2011, 45(4) : 52～55.
[2] 李軍,黃茂 主編.感染病臨床處方手冊(cè).南京：江蘇科學(xué)技術(shù)出版社.2004.第29-43頁
[3] 鹽酸阿比朵爾膠囊說明書.
[4] 宋艷玲等. 鹽酸阿比朵爾的合成研究.第三屆全國(guó)制藥工程科技與教育研討會(huì).
[5] 王鈍等. 鹽酸阿比朵爾的合成.中國(guó)醫(yī)藥工業(yè)雜志.2004，35(8):457-458.
[6] 操志斐等. 一種鹽酸阿比朵爾的制備方法.申請(qǐng)?zhí)朇N201110235221.3.申請(qǐng)日2011-08-17.