1191-95-3 / Lewis酸催化串聯(lián)環(huán)丙烷化/半頻哪醇重排構(gòu)建手性環(huán)丁酮

環(huán)丁烷類衍生物在藥物化學中是一類很重要的結(jié)構(gòu)單元，該結(jié)構(gòu)還廣泛存在于天然產(chǎn)物分子中。在各種構(gòu)建該類結(jié)構(gòu)的方法中，預先構(gòu)建手性環(huán)丁酮骨架已成為一種強有力的方法。受環(huán)張力的影響，環(huán)丁酮可通過開環(huán)或擴環(huán)反應轉(zhuǎn)變?yōu)樨S富而有價值的環(huán)狀或非環(huán)狀化合物。近期，Alexakis研究團隊報道了手性磷酸催化鹵素誘導的烯基環(huán)丙醇的半頻哪醇重排反應，高效構(gòu)建了手性β-鹵代螺環(huán)丁酮類化合物，此外Toste和Trost研究團隊還分別報道了過渡金屬催化類似底物的擴環(huán)反應。盡管環(huán)丙烷類底物發(fā)生1,2-烷基遷移到羰基化合物的半頻哪醇重排過程構(gòu)建α-羥基或α-硅氧基環(huán)丁酮的報道已經(jīng)幾十年的時間，但是該類反應的不對稱催化模式到目前為止尚無報道。

最近，韓國成均館大學的Do Hyun Ryu研究團隊基于以往的工作，發(fā)展了手性Lewis酸催化α-硅氧基丙烯醛與α-烷基或芳基重氮酯的不對稱串聯(lián)環(huán)丙烷化/半頻哪醇重排反應（圖1）。反應在手性氧雜硼雜環(huán)鎓離子催化劑的作用下，能夠形成具有手性β-季碳中心的α-硅氧基環(huán)丁酮，并具有優(yōu)秀的產(chǎn)率及立體選擇性。相關工作發(fā)表在J. Am. Chem. Soc.上。

圖1. 手性環(huán)丁酮的合成策略。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

作者首先選擇α-叔丁基二甲基硅氧基丙烯醛與無取代基的重氮苯乙酸乙酯作為模板底物，考察催化劑、溶劑以及硅醚的硅基取代基部分對反應結(jié)果的影響，最終權衡產(chǎn)率、非對映選擇性和對映選擇性，催化劑4d脫穎而出，反應以70%的產(chǎn)率、13:1的非對映選擇性和93%的對映選擇性得到手性產(chǎn)物2c。反應過程中除了生成目標產(chǎn)物之外，還有按照途徑b發(fā)生1,2-H遷移的副產(chǎn)物3形成（圖2）。

圖2. 反應條件的篩選。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

在最佳條件下，作者對底物的適用范圍進行了考察，主要探究重氮乙酸酯的R2和R1取代基對反應結(jié)果的影響。當R1為乙基時、R2為芳基時，苯環(huán)上取代基的位置和電性對反應影響很小，反應都能以良好的產(chǎn)率、非對映選擇性和優(yōu)秀的對映選擇性得到產(chǎn)物2c-2m。對于R1，不管是小位阻的甲基，還是大位阻的叔丁基，反應都能以優(yōu)秀的結(jié)果得到目標產(chǎn)物。當R2為烷基時，反應同樣能取得優(yōu)秀的結(jié)果（圖3）。

圖3. 底物適用范圍的考察。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

為了證明反應的實用性，作者對產(chǎn)物2n進行了一系列衍生化實驗。首先其可以高選擇性地還原為手性環(huán)丁醇5。其次，2n也可進行Baeyer-Villiger氧化反應，以75%的產(chǎn)率和97%的對映選擇性得到內(nèi)酯產(chǎn)物6。同時，2n也可通過Tiffeneau-Demjanov類型的反應進行擴環(huán)，得到手性環(huán)戊酮類產(chǎn)物（圖4）。

圖4. 產(chǎn)物的衍生化實驗。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

為了驗證該反應過程是半頻哪醇重排的反應，作者設計了控制實驗。當反應進行到24 h時，體系中1i與2i的比例為1.3:1。而當反應時間延長為72 h時，2i的含量明顯增多?；衔?i在催化條件下反應12 h，可以手性保持地轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物2i。這些實驗結(jié)果表明，反應過程中首先生成中間體1，隨后發(fā)生重排轉(zhuǎn)化為2（圖5）。

圖5. 反應機理的研究。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

基于實驗結(jié)果和控制實驗，作者提出了如圖6的反應機理，反應在Lewis酸的催化下首先生成環(huán)丙烷trans-1，其接著進行協(xié)同的1,2-烷基遷移反應以及硅基遷移反應得到最終的產(chǎn)物（圖6）。

圖6. 反應可能的機理。圖片來源： J. Am. Chem. Soc.

總結(jié)

Do Hyun Ryu教授研究團隊報道了第一例手性Lewis酸催化的串聯(lián)環(huán)丙烷化/半頻哪醇重排反應，由此合成具有β-季碳中心的手性環(huán)丁酮。他們還通過分離出1-甲?；?1-硅氧基環(huán)丙烷，并且立體選擇性地轉(zhuǎn)化為相應的環(huán)丁酮確認了反應的機理。