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金諾芬是抗風(fēng)濕病的有機(jī)金化合物，即金制劑的一種。乙?；牧虼咸巧?，以金原子和三乙基磷配位形成。在體內(nèi)，首先金原子與硫原子結(jié)合，然后金原子和磷原子斷鍵，發(fā)揮作用。
風(fēng)濕病(rheumatism)是一種自身免疫疾病，特別是出現(xiàn)關(guān)節(jié)痛和關(guān)節(jié)變形這些癥狀，這些情況下被稱(chēng)為風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎。金諾芬(auranofin)是多種風(fēng)濕病治療藥的一種，自問(wèn)世以來(lái)一直被沿用至今。
蛋白質(zhì)由核糖體以20種氨基酸合成。除了這20種在核糖體編碼的氨基酸外還有種特別的氨基酸，就是硒代半胱氨酸。這種氨基酸中，硒原子將半胱氨酸的硫原子取代。人體內(nèi)有多重含有硒代半胱氨酸的蛋白質(zhì)，硫氧蛋白還原酶即為其中一種。該蛋白酶就是金諾芬的其中一種靶蛋白。
硫氧蛋白還原酶一離開(kāi)核糖體，其含有硒代半胱氨酸的殘基—硒醇基（-SeH）即被金諾芬中的金原子結(jié)合。接下來(lái)，金原子和磷原子斷鍵，結(jié)合鄰近的半胱氨酸的殘基巰基（-SH），金原子在反應(yīng)中起橋梁作用。該反應(yīng)的發(fā)生不僅在生化試驗(yàn)[1]，也在蛋白質(zhì)的結(jié)晶結(jié)構(gòu)解析[2]中得到確認(rèn)。金諾芬的目標(biāo)是調(diào)節(jié)含有硒代半胱氨酸氧化還原狀態(tài)的重要蛋白質(zhì)，通過(guò)抑制免疫細(xì)胞產(chǎn)生抗體和抗原提示，從而達(dá)到抗風(fēng)濕病的作用。
與金原子結(jié)合的氧硫還原酶的立體結(jié)構(gòu) 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)來(lái)自Protein Data Bank
一直以來(lái) 金諾芬僅僅被用于抗風(fēng)濕病。不過(guò)，最近[3]發(fā)現(xiàn)，金諾芬對(duì)痢疾阿米巴也有效果。金諾芬從910種化合物中脫穎而出。比起現(xiàn)在用作治療痢疾阿米巴的甲硝唑（metronidazole），金諾芬以其半濃度可以達(dá)到其10倍的效果，而且副作用更小。金諾芬的作用機(jī)理可能是使痢疾阿米巴的遺傳物質(zhì)發(fā)生變異，不過(guò)不管怎么說(shuō)，金諾芬的作用目標(biāo)依然還是硫氧還蛋白還原酶。金諾芬的效果已通過(guò)痢疾阿米巴感染的小鼠實(shí)驗(yàn)得到證明。
1. “Human placenta thioredoxin reductase: Isolation of the selenoenzyme, steady state kinetics, and inhibition by therapeutic gold compound.” Gromer S et al.J. Biol. Chem.1998DOI:10.1074/jbc.273.32.20096
2. “Inhibition of Schistosoma mansoni thioredoxin-glutathione reductase by auranofin. Structural and kinetic aspects.” Angelicco F et al.J. Biol. Chem.2009DOI:10.1074/jbc.273.32.20096
3. “A high-throughput drug screen for Entamoeba histolytica identifies a new lead and target.” Debnath A et al.Nature Medicine2010DOI:10.1038/nm.2758