手機掃碼訪問本站
微信咨詢
含硫雜環(huán)為藥物化學的有效研究鋪平了道路。在含硫雜環(huán)化合物中，苯并噻吩及其衍生物是研究熱點。因為這些候選化合物與許多具有已知治療潛力的天然和合成分子具有結(jié)構(gòu)相似性，有利于在藥物研發(fā)中產(chǎn)生新的有效分子。苯并噻吩支架是藥物發(fā)現(xiàn)的優(yōu)勢結(jié)構(gòu)之一，具有多種生物活性，可以起到抗微生物、抗癌、抗炎、抗氧化、抗結(jié)核、抗糖尿病、抗驚厥劑等作用。此外，許多苯并噻吩類化合物作為臨床藥物具有高療效, 已廣泛用于治療各種類型的疾病。這都促進了苯并噻吩藥物的快速發(fā)展[1]。
我們使用藥渡數(shù)據(jù)庫進行苯并噻吩結(jié)構(gòu)的子結(jié)構(gòu)檢索，共得到37個臨床階段及以上的化合物。其中包括5個上市藥物，6個臨床三期藥物，14個臨床二期藥物，12個臨床一期藥物。以下我們按照藥物的研發(fā)階段對該部分藥物進行一一展示。
目前上市的以苯并噻吩為藥效基團的藥物有5個，分別是2015年上市的治療精神分裂癥和重度抑郁癥的Brexpiprazole(布瑞哌唑)，2014年上市的治療Ⅱ型糖尿病的Ipragliflozin L-Proline(伊格列凈L-脯氨酸鹽)，2003年上市的治療皮膚感染和腳蘚的抗真菌藥Sertaconazole Nitrate(硝酸舍他康唑)，1997年上市的治療絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松癥的Raloxifene Hydrochloride(鹽酸雷洛昔芬)，1996年上市的治療哮喘的Zileuton(齊留通)。
Brexpiprazole(布瑞哌唑)由丹麥靈北制藥和日本大冢制藥株式會社共同研發(fā)。美國食品藥品管理局(FDA)于2015年7月10日批準依匹哌唑上市，后于2018年1月19日獲日本醫(yī)藥品醫(yī)療器械綜合機構(gòu)批準上市。用于治療成人精神分裂癥(schizophrenia)與重度抑郁癥(major depressive disorder，MDD)的輔助治療。商品名為Rexuhi@。成人精神分裂癥是慢性致殘性腦神經(jīng)變性疾病，涉及感知、思維、情感和行為等多方面的障礙及精神活動的不協(xié)調(diào)。MDD也是常見的腦精神障礙性疾病，以顯著而持久的心境低落為主要臨床特征，嚴重者可導致持續(xù)的悲傷、挫折感或憤怒，并有自殺念頭和行為，多數(shù)病例有反復發(fā)作傾向[2]。
IpragliflozinL-Proline (伊格列凈L-脯氨酸鹽)是一種新型、強效、高選擇性的SGLT2抑制劑，由日本Astellas和Kotobuki發(fā)現(xiàn)的，安斯泰來、Kotobuki和默沙東共同開發(fā)并于2014年1月在日本獲得新藥批準，是日本首個獲批的SGLT2抑制劑類藥物。近年來多項臨床試驗表明，Ipragliflozin不論是單獨使用還是與其他降糖藥聯(lián)合應用，均能降低糖化血紅蛋白(HbAlc)、空腹血糖(FPG)和體質(zhì)量。同時，因其不依賴胰島素分泌的作用機制，發(fā)生低血糖的風險較低，患者安全性和耐受性較好，在臨床上具有良好的使用前景[3]。
硝酸舍他康唑(sertaconazole)是一種新型、廣譜、高效的外用唑類抗真菌藥。硝酸舍他康唑?qū)φ婢毎谟袃煞N主要的影響。一方面，它結(jié)構(gòu)中加入了獨特的親脂性苯并噻吩環(huán)結(jié)構(gòu)，提高了其皮膚角質(zhì)層的穿透能力，但沒有系統(tǒng)吸收。該結(jié)構(gòu)與色氨酸中的吲哚環(huán)相似，利用真菌對色氨酸的需要，硝酸舍他康唑可以置換色氨酸，導致真菌細胞膜上出現(xiàn)通道和微孔，影響真菌細胞膜通透性。另一方面，同其他咪唑類抗真菌藥一樣，硝酸舍他康唑通過抑制真菌細胞壁麥角固醇的合成而產(chǎn)生抗真菌作用。二者共同作用的結(jié)果使得細胞內(nèi)物質(zhì)泄露，如三磷酸腺苷及其他對真菌存活非常重要的物質(zhì)大量流失，迅速引起真菌細胞死亡。和其他類咪唑相比，其增加了對曲霉菌、皮膚癬菌、革蘭陽性細菌的抗菌能力[4]。
骨質(zhì)疏松是絕經(jīng)后婦女的一種常見疾病，是由于各種原因引起骨礦物質(zhì)密度減低，骨結(jié)構(gòu)和功能改變，使骨折發(fā)生率增高的代謝性骨病。臨床上分為原發(fā)性和繼發(fā)性骨質(zhì)疏松兩大類。骨質(zhì)疏松多發(fā)生于絕經(jīng)后5-10年的婦女。該病發(fā)病率現(xiàn)已躍居世界常見多發(fā)性疾病的第7位。雌激素水平下降是絕經(jīng)后婦女患該疾病的主要原因。雷洛昔芬(Raloxifene)是一種選擇性雌激素受體調(diào)節(jié)劑，為人工合成的非類固醇類苯并噻吩衍生物[5]。
雷洛昔芬(raloxifene)是第一個被美國FDA批準用于抗骨質(zhì)疏松的苯并噻吩類化合物，6-OH部位是ER結(jié)合區(qū)，與E2相比，相對親和力0.34，六氫吡啶側(cè)鏈為抗雌激素區(qū)域，側(cè)鏈的結(jié)構(gòu)及方向決定雷洛昔芬的組織選擇性[6]。
哮喘是一種慢性氣道疾病，其特點為不同程度的可逆性氣道阻塞和氣道對于各種生理因素及藥物的高反應性。臨床上常用β受體激動劑、茶堿等藥物，擴張支氣管，能緩解哮喘癥狀，但不能阻斷哮喘的反復發(fā)作，且長期應用可能出現(xiàn)耐受性，用高劑量時也有較大的副作用，近年來的研究，使人們認識到氣道的慢性炎癥是哮喘發(fā)作的根本原因，因此，抗炎治療成為哮喘治療的重要選擇，最近研制和開發(fā)的白三烯（LTS）抑制劑同時具有氣道抗炎活性和支氣管擴張作用，副作用少，使用方便，長期應用可預防和治療哮喘發(fā)作，改善哮喘患者的肺功能，為哮喘病的綜合治療提供了又一安全有效的新方法。
Zileuton（齊留通）是用于哮喘治療的第一個LTS合成抑制劑，由雅培制藥（Abbott）和意大利Chiesi聯(lián)合研發(fā)，并于1996年被FDA批準在美國上市，商品名為Zyflo®，其作用主要是選擇性抑制5-Lo，從而抑制LTS的生物合成，而對血栓素（TXA2）無影響，齊留通在臨床上對哮喘顯示出良好的治療價值[7]。
目前處于臨床三期的以苯并噻吩為藥效基團的藥物有6個，兩個在進行中，4個已經(jīng)終止。這六個藥物從治療領(lǐng)域來看，有2個抗腫瘤藥物分別為拜耳生產(chǎn)的，主要用于治療尿生殖系統(tǒng)癌癥的Rogaratinib。該藥物目前在進一步研發(fā)中，禮來研發(fā)的用于治療絕經(jīng)后婦女的乳腺癌和骨質(zhì)疏松癥的Arzoxifene Hydrochloride，該研究已經(jīng)于2009年終止。2個內(nèi)分泌和代謝系統(tǒng)藥物分別是由益普生和艾爾建開發(fā)的用于治療糖尿病性胃輕癱的Relamorelin，該研究尚在進行中，羅氏開發(fā)的用于治療2型糖尿病的Aleglitazar，此項研究由于安全性與療效問題已被終止。神經(jīng)系統(tǒng)藥物1個Encenicline Hydrochloride，它曾被用于治療阿爾茲海默癥和精神分裂癥相關(guān)的認知障礙，然而已由于胃腸副作用被FDA叫停。消化系統(tǒng)類藥物1個，為Ibodutant。它是由Menarini研發(fā)，曾被用于治療伴有腹瀉的腸易激綜合征的，但該研究目前也已經(jīng)終止。
自1983年以來，市場上沒有一種經(jīng)FDA批準用于治療胃輕癱的藥物。Relamorelin將有可能為糖尿病胃輕癱患者提供一個急需的機會，以減輕疾病癥狀，改善生存質(zhì)量。目前Relamorelin治療糖尿病性胃輕癱正在進行臨床三期試驗。此外，Relamorelin治療便秘和胃腸疾病的臨床二期研究也在進行中[8]。
Rogaratinib是拜耳開發(fā)的一款高效和選擇性的FGFR抑制劑，在前期的臨床試驗中都很好的表現(xiàn)出了其抗癌活性。Rogaratinib目前處于治療尿生殖系統(tǒng)癌癥的臨床二/三期，治療實體瘤的臨床一期以及治療乳腺癌的臨床前試驗階段[9]。
除Relamorelin和Rogaratinib之外，目前還有4個處于臨床三期以苯并噻吩為藥效基團的藥物，Arzoxifene Hydrochloride、Encenicline Hydrochloride、Ibodutant和Aleglitazar。不過這四個藥物已因各種原因終止試驗。
以苯并噻吩為藥效基團的臨床一期和二期藥物占了臨床及以上藥物的70%，目前處于臨床二期的以苯并噻吩為藥效基團的14個藥物，尚在進行中的有3個藥物，無進展的有2個藥物，終止的有9個藥物。
在進行中的藥物有Arasertaconazole Nitrate、Edonerpic maleate和S-44819。Arasertaconazole Nitrate是R型硝酸舍他康唑，二者靶點均為CYP51，是抗感染藥物。硝酸舍他康唑是Valeant開發(fā)的治療皮膚感染和腳癬的藥物，已經(jīng)于2003年上市。Arasertaconazole Nitrate是菲爾若開發(fā)的治療陰道念珠菌感染，目前處于臨床二期試驗階段。Edonerpicmaleate是由富山化學與Fujifilm group共同研發(fā)的用于治療阿爾茨海默病，目前在臨床二期研究中。S-44819是由Servier、埃森大學附屬醫(yī)院和伯爾尼大學開發(fā)的一種5-γ-氨基丁酸受體（GABAAR）拮抗劑，目前處于治療中風的臨床二期試驗階段。
無進展的兩個藥物分別為Aerie Pharmaceuticals開發(fā)的用于治療青光眼的AR-102以及Galapagos開發(fā)的用于治療潰瘍性結(jié)腸炎和炎癥性腸病的GLPG-0974。
已經(jīng)終止的有羅氏開發(fā)的治療2型糖尿病的Edaglitazone，旭化成開發(fā)的治療焦慮癥的AP-521，輝瑞開發(fā)的作為麻醉劑的RSD-921，治療缺血性心臟病, 過敏性鼻炎和哮喘的CI-959和治療2型糖尿病的Ertiprotafib，阿克蘇諾貝爾開發(fā)的治療心力衰竭的，默沙東開發(fā)的治療心力衰竭的ORG-9731，鹽野義開發(fā)的治療支氣管哮喘的S-5751以及富山化學開發(fā)的治療阿爾茨海默病的T-588均因為各種原因已經(jīng)終止了臨床二期試驗。